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二、仿制肠溶制剂的研发关键点2.1处方工艺开发应选择国家局公布的参比制剂进行研究仿制产品的开发，查阅国内外的相关文献资料，对参比制剂进行逆向工程分析，确定目标产品质量概况（ Quality Target Product Profile ， QTPP ），产品的剂型和规格应与参比制剂保持一致。此过程中，尽量多的检索参比制剂的相关信息，将参比制剂分析透彻，有利于仿制产品的顺利开发。 参考参比制剂的生产工艺设计自研产品的生产工艺，如参比产品选择湿法制粒工艺，且润湿剂选择乙醇的话，那么企业应分析参比制剂选择拟定工艺的原因，有可能是原料药对水分较敏感，遇水可能会发生降解，所以才会选择使用乙醇作为湿法制粒的润湿剂。在这种情况下，企业应慎重选择该产品湿法制粒的润湿剂，尽量选择与参比制剂一致的润湿剂，避免使用水。 如涉及到大小规格 BE 豁免，那么企业应保证两个规格产品的处方相似性符合要求，可参考的指导原则是《对我国 < 以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则 > 中关于多规格豁免 BE 药学评价标准 “ 处方比例相似性 ” 相关问题的问答（试行）》。如泮托拉唑钠肠溶片，市场上有 20 和 40mg 的规格，如研发过程中涉及 BE 豁免，其处方相似性一定要符合现行的法规技术要求才有可能豁免 BE 。 有些肠溶制剂中的活性药物（如拉唑类）对肠溶衣膜材料敏感，需要在包肠溶衣前先包一层隔离衣，隔离活性药物与肠溶衣材料，防止药物发生降解。 2.2质量研究质量标准尽量不要低于主流药典标准（ ChP/BP/EP/USP ）及 ICH 要求。需按照拟定的质量标准与参比制剂进行详细的质量对比及杂质谱对比研究，确保自研产品质量不低于参比制剂。 溶出曲线对比研究一般情况下，肠溶制剂的溶出差异较大，不符合非模型依赖的溶出曲线相似性拟合方法（第一个取样时间点的溶出 RSD 大于 20% ，第二个取样时间点的溶出 RSD 大于 10% ），所以需要参照国内外技术指导原则要求，采用合适的溶出曲线拟合方法进行溶出行为对比，可采用 DDsolver 软件的多变量统计矩（ Multivariate statistical distance ， MSD ）方法或拔靴法等，也可以参考日本《仿制药生物等效性试验指导原则》进行溶出曲线相似性拟合。 此外，中国发布的《《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中溶出曲线研究条件的问答》（以下简称溶出曲线问答）中要求，肠溶制剂应先在酸中考察 2h ，然后再转入缓冲液中考察药物的释放情况。如涉及到大小规格的 BE 豁免，对溶出曲线相似性要求较高，溶出介质除了酸性条件，仍需对比至少 3 种缓冲液介质，溶出转速也需参照溶出曲线问答中的要求尽量选择低转速，以充分论证其 BE 豁免的合理性。 剂量倾泻对比研究调试制剂一般需要进行剂量倾泻研究，肠溶制剂也属于调试制剂，故应参照《化学仿制药口服调释制剂乙醇剂量倾泻试验药学研究技术指导原则》的相关要求进行乙醇剂量倾泻试验研究，如自制制剂倾泻程度高于参比制剂，应评估是否需要通过生物等效性试验证明与参比制剂的一致性。 2.3肠溶制剂经鼻胃管给药的体外对比研究近几年，有些含有微丸或混悬颗粒的肠溶制剂说明书中增加了鼻胃管给药方式，对于不能吞咽的患者，可将药品溶于说明书的分散介质中，然后通过鼻管或胃管给药。如艾司奥美拉唑镁肠溶干混悬剂，其说明书中涉及鼻胃管给药，其给药方式如下： • 将 1 包本品倒入带导管头的注射器中，并取水 15ml 。 • 迅速摇动注射器并等待 2-3 分钟使其变稠。 • 摇晃注射器，在 30 分钟内通过连接鼻胃管或胃管注入胃中。 • 将等量水（ 15ml ）加入注射器。 • 摇晃并将剩余药物经鼻胃管或胃管冲洗至胃中。 为保证仿制制剂与参比制剂通过鼻胃管给药的质量和疗效一致，需提供详细的体外对比研究资料。体外对比试验类型应依据风险进行设计，一般包括以下研究内容： 回收率试验回收率试验目的是确定当按照产品说明书中规定或建议的方法制备和给予药品时，药物成功通过鼻胃管的剂量百分比。申请人应使用经验证的分析方法，确定管出口处药物的回收率（即相当于药品初始剂量的百分比）。 沉降量和再分散性试验需进行沉降量和再分散性试验，以评估药品在鼻胃管中的沉降潜力。药品中的不溶性成分可能沉降，从而增加堵塞的风险。申请人应提供试验产品的定性描述（如颗粒聚集和黏附在注射器壁上的颗粒）。在整个试验过程中，应以不同的间隔，拍摄注射器内容物的代表性照片。 在指定分散介质中的使用稳定性如果参比制剂说明书中明确规定了药品在鼻胃管给药前在分散介质中的保持或浸泡时间，则本文所述的体外试验应包括整个使用期的使用中稳定性试验。 粒度分布研究粒度是影响给药过程中药物通过鼻胃管的关键因素，粒度分布试验用来预测堵塞的风险。对粒度可能表明形成管阻塞高风险的调释剂型和其他剂型，应进行粒度分布研究。粒度测定方法需经验证，以确保其重现性和灵敏度。 肠溶衣药品的耐酸性试验耐酸性试验目的是确保延迟释放制剂在经鼻胃管给药期间肠溶衣的完整性。应对具有肠溶衣的药品进行耐酸性试验。该试验应于药物在分散介质中孵育并通过肠内管输送后，于酸性条件下进行（ pH 值 1.2 或 0.1 mol/L HCl ，按照药物释放规范，持续 1 ～ 2 h ）。释放到酸性介质中的药物百分比，应符合药品质量标准中规定的合格标准。 一般来说，肠溶片剂不适合鼻胃管给药，因为压碎分散药物可能破坏肠溶衣功能，而含有肠溶衣微丸的胶囊可能适合鼻胃管给药。 三、小结笔者根据以往经验及国内外现行指导原则要求，汇总了肠溶制剂研发中的关注点，对处方工艺、质量研究等内容均进行了论述，以期对业界同仁有一定的借鉴作用。如有错误，欢迎批评指正。 参考文献1 、《《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中溶出曲线研究条件的问答》 2 、《化学仿制药口服调释制剂乙醇剂量倾泻试验药学研究技术指导原则》 3 、 FDA ： Oral Drug Products Administered Via Enteral Feeding Tube: In Vitro Testing and Labeling Recommendations 4 、 FDA 个药指南

内容来源：药事纵横 责任编辑：胡静 审核人：何发

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